Síndrome de Cushing

A hipersecreção do córtex adrenal provoca uma cascata complexa de efeitos hormonais, denominada de Síndrome de Cushing. As anomalidades observadas nessa síndrome são, em geral, atribuíves à quantidades anormais de cortisol, embora a secreção excessiva de androgênios também possa causar efeitos importantes.

Causas
A Síndrome de Cushing pode ocorre em conseqüência de causas múltiplas.

*Para entendê-las melhor, vale relembrar antes que, normalmente, o hipotálamo secreta o hormônio de liberação da corticotropina (CRH), que estimula a hipófise anterior a produzir o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Esse, por sua vez, estimula a produção de cortisol pelas glândulas adrenais.

São elas:
(1) Adenomas (tumores benígnos) da hipófise anterior, que passa a secretar grandes quantidades de ACTH. Essa é a causa mais comum da Síndrome e é conhecida como Doença de Cushing.
(2) Função anormal do hipotálamo, resultanto em níveis elevados de CRH, que estimulam a liberação excessiva de ACTH.
(3) Secrecção ectópica de ACTH por tumores, que podem ser malignos ou benignos e que crescem em qualquer parte do corpo, como abdôme e pulmão (mais de 50% dos casos).
(4) adenomas do cortéx adrenal, que liberam cortisol em excesso no organismo, e representam 20 a 25 %dos casos clínicos da doença.

Esse gráfico mostra a variação da concentração sérica de cortisol durante o passar do dia, representado em horas. Em azul temos a concentração observada em uma pessoa normal, em rosa a de uma pessoa com Doença de Cushing, ou seja, hipersecreção de ACTH pela hipófise anterior e em amarelo que apresenta Síndrome de Cushing devido à secrecção ectópica de ACTH por tumores em qualquer outra parte do corpo.

Como podemos observar pelo gráfico, independente da causa, o indivíduo com Síndrome de Cushing mantém níveis altos de cortisol durante todo o dia, ao contrário de uma pessoa normal que possui um pico na produção às oito horas da manhã e depois passa a apresentar uma queda. Esse níveis elevados de cortisol, que podem chegar a 25 mg/dl, correspondem aos níveis de cortisol de uma pessoa que passa por uma estrese como uma cirúrgia.

Sintomas

Os diversos sintomas da Síndrome de Cushing estão relacionados aos efeitos do cortisol em cada tecido específico.

Efeitos no Tecido Muscular

A ação geral mais importante dos glicocorticóides é facilitar a conversão de proteínas a gligênio. O cortisol, em especial, melhora a mobilização de proteína muscular para a gliconeogênese acelerando a degradação protéica e inibindo a síntese protéica. As concentrações plasmáticas de aminoácidos de cadeia ramificada tendem a aumentar enquanto osníveis de alanina se mantém constante, umas vez que a sua conversão a glicose é aumentadsa simultaneamente pelo cortisol. Essa dsponibilidade aumentada de aminoácidos por si só leva a um aumento da síntese protéica. Em síntese, o efeito geral do cortisol é aumentar a taxa de renovação protéica, com a perda resultante de protéinas de todo o corpo (com excessão do fígado).

Essa ação combinada, que é ao mesmo tempo anabólica e catabólica, do cortisol em níveis normais é benéfica ao organismo. No entanto, o excesso contínuo de da ação glicorticóide pode drenar os estoques corporais de proteína de forma impressionante. Afinal, esse excesso leva a um aumento do catabolismo muscular e diminuição da síntese de proteínas musculares, reduzindo assim a massa e a força musculares.

Efeitos no Tecido Ósseo

O efeito mais profundo dos glicocorticóides no osso é a inibição de sua formação. O cortisol diminui a síntese de colágeno e a formação de osteoblastos maduros a partir de seus precursores que ainda não passaram pelo processo de diferenciação celular, enquanto, ao mesmo tempo, aumenta a taxa de apoptose de osteoblastos eosteócitos, as células funcionais da formação óssea.
O excesso do hormônio pode levar então a um quadro de osteoporose, uma doença caracterizada pela diminuição da massa óssea e pela desestruturação da sua microarquitetura, levando o osso a um estado de extrema fragilidade, em que qualquer trauma mínimo pode causar uma fratura. É uma complicção muito temida nas terapias que envolvem o uso de glicocorticóides com duração maior que poucas semanas, uma vez que a terapia para restaurar a massa óssea é pocuo eficaz.

Efeitos no Tecido Conjuntivo
A inibição de colégeno pelo cortisol produz um afinamento da pele e das paredes dos capilares. A fragilidade dos capilares lea a sua fácil ruptura e a hemorragia subcutânea, resultando no aparecimento de equimoses e de grandes estrias purpúreas onde hpuve ruptura.

Efeitos no Tecidos Linfóides
A perda da síntese protéica nos tecidos linfóides resulta em supressão do sistema imune, de modo que muitos desses pacientes morrem de infecção.

Efeitos no Tecido Adiposo

Além disso, o cortisol aumenta o apetite e a ingestão calórica, além de aumentar a diferenciação de células do tecido adiposo de pré-adipócitos a adipócitos e estimula a lipogênese elevando a atividade da lipase proteica do adipócito e da glicose-6-fosfato desidrogenase.
*A lipase lipoprotéica é a principal enzima no processo de hidrólise dos triglicerídeos circulantes e atua na modulação dos estoques de gordura, uma vez que hidrolisa os triglicerídeos dos quilomícrons, e os ácidos graxos liberados podem ser utilizados como energia ou para ressíntese de triglicérides em estocagem no tecido adiposo. Para mais informações sobre o metabolismo de lipídeos: http://www.geocities.com/HotSprings/4234/gorduras.html. A glicose-6-fosfato desidrogenase é uma enzima que atua como catalizadora da primeira reação da via das pentoses fosfato, via que leva à produção da coenzima NADPH, agente redutor da síntese de lipídios. Portanto, um excesso de cortisol resulta em obesidade, com um distribuição peculiar que favorece o abdome, o tronco, preenchendo a região acima da clavícula e a parte de trás do pescoço onde se forma um acúmulo denominado "giba", e também a face, que é conhecida como face "lua-cheia".

O vídeo a seguir ajuda a ter-mos uma compreensão melhor sobre o assunto:

http://www.youtube.com/watch?v=vxSAhLyKVqw

Efeitos na Glicemia

Além de seus efeitos nos tecidos, o excesso de cortisol também exerce forte influência contra a hipoglicemia provocada pela insulina, já que é a sua ação prévia que gera um acúmulo suficiente de enzimas gliconeogênicas e estoques de glicogênio em que outros hormônios, como o glucagon, podem agir.E sua atução direta eventualmente pode levar a um aumento dos níveis plasmáticos de glicose, pois o cortisol antagoniza poderozamente as ações da insulina no metabolismo da glicose. Ele inibe a captação de glicose estimulada pela insulina no músculo e no tecido adiposo, e reverte a supressão pela insulina da produção hepáitca de glicose. Esse antagonismo se dá principalmente nos passos pós-receptores, por exemplo, a insulina reprime enquanto o cortisol induz a transcriçao do gene gliconeogênico fosfoenolpiruvato carboxiquinase (converte o oxaloacetato a fosenolpiruvato, no citossol, por descarboxilação e fosforilação à custa de GTP, na via metabólica da gliconeogênese). O cortisol também desmobiliza os transportadores de glisoe da embrana plasmática de volta para os locais intracelulares e portanto reduz diretamente a captação de glicose.

*O cortisol diminui a sensibilidade à insulina, no que diz respeito tanto à inibição pela insulina da produção de glicose (na primeira curva, para uma mesma concentração de insulina, a produção de glisose aumenta após o cortisol) quanto à estimulação pela insulina do uso de glicose (na segunda curva a utilização da glicose pelos tecidos extra-hepáticos, para uma mesma concentração de insulina, era maior antes do cortisol).


Tratamento

O tratamento deve ser direcionado à causa da doença. De um modo geral, consiste basciamente na remoção cirúrgica do tumor adrenal ou pequenos tumores na hipófise que secretem ACTH quando esses constituirem a causa do problema. Os fármacos que bloqueiam a esteroidogênese, como metirapona, o cetoconazol e a aminoglutetimida, ou que inibem a secreção de ACTH, como os antagonistas da serotonina e os inibidores da GABA-transaminase, também pode ser utilizados quando a cirúrgia não é viável. Nos casos em que não for possível diminuir a secreção de ACTH, o único tratamento satisfatório consiste, em geral, em adrenalectomia bilateral parcial ou mesmo total ( em outras palavras, remoção de parte ou total das duas glândulas supra-adrenais). Qualquer paciente que remova ambas as adrenais e muitos dos que tiveram partes removidas devem tomar corticóides pelo resto da vida. Aproximadamente 5 a 10% dos indivíduos submetidos à remoção de ambas as glândulas apresnetam a síndrome de Nelson, onde a hipófise aumenta de volume e produz grandes quantidades de corticotropina e de putros hormônios. Quando necessário, a síndrome de Nelson pode ser tratada através da radioterapia ou da remoção cirúrgica da hipófise.

Curiosidades

A Síndromede Cushing também pode ocorrer quando são administradas grandes quantidades de glicocorticóides durante períodos prolongados para fins terapêuticos. Por exemplo, os pacientes com inflamação crônica associada a doenças como artrite reumatóide freqüentemente são tratados com glicocorticóides e podem desenvolver alguns dos sintomas clínicos da síndrome de Cushing.
Essa reportagem do Jornal Folha de São Paulo mostra a preocupação de alguns especialistas quanto ao uso prolongado de glicocorticóides no tratamento de uma doença bastante comum, a asma brônquica.
http://www1.folha.uol.com.br/folha/equilibrio/noticias/ult263u311353.shtml

Como vemos, nem sempre o assunto é vinculado incorretamente pela mídia =D