Regulação-Eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Adrenal

A atividade das glândulas supra-renais é regulada por meio de estímulos externos, que atuam especificamente sobre o hipotálamo. Estímulos dolorosos causados por qualquer tipo de estresse físico ou lesão tecidual são transmitidos, inicialmente, para o tronco cerebral, seguindo para a eminência mediana do hipotálamo. O estresse mental, por outro lado, pode causar aumento igualmente rápido da atividade das glândulas. Tal estímulo se dá por meio do sistema límbico, conjunto de células nervosas ligado principalmente às emoções, à cognição, e ao aprendizado. Nesse caso, as amígdalas e o hipocampo transmitem sinais para o hipotálamo medial posterior. Em ambos os casos, o hipotálamo passa a secretar o hormônio/neurotransmissor CRH (corticotropin-releasing-hormone), produzido nos núcleos paraventriculares e secretado no sistema porta-hipofisário. Tal hormônio segue, então, para a região anterior da hipófise (adenohipófise), estimulando a produção e a secreção de outro hormônio, o ACTH.

Nesse ponto, é importante ressaltar o significado de um estímulo estressor. Estressor é todo estímulo que induz, no corpo, um processo de adaptação ao mesmo, especialmente com mobilização de energia na forma de ATP. Nesse sentido, os estímulos podem ser classificados em três tipos básicos:

· Físico – Pode ser resultado de um trauma ou de uma intervenção cirúrgica.
· Psicológico – É aquele que geralmente está “na boca do povo”. Todos falam do dia-a-dia estressante, não atentando para o fato de que existem outros tipos de estresse.
· Químico – É um desbalanço das concentrações de substâncias no sangue, como acontece em uma situação de hipoglicemia.

O aumento da concentração de ACTH na corrente sanguínea gera, nas glândulas adrenais, uma série de processos que convergem para a maior produção de hormônios adrenocorticais, em especial androgênios e glicocorticóides. O ACTH exerce pouco, ou nenhum, efeito sobre a zona glomerulosa, ou seja, sobre a produção de mineralocorticóides.

Primariamente, o ACTH se liga a um receptor de membrana, que, por sua vez, está ligado à proteína G. Tal proteína, formada por três subunidades (a, b e g) tem, então, a subunidade a dissociada da estrutura original, sendo tal subunidade responsável por ativar a enzima adenilato-ciclase, também presente na membrana. Esta, por sua vez, passa a converter ATP em AMPc, que vai atuar em conjunto com a PKA (proteína quinase A) para fosforilar componentes do citoplasma e ativar vias metabólicas específicas:

Há aumento da atividade da esterase do colesterol e redução da atividade da colesterol-éster-sintetase, ou seja, existe mais colesterol livre no citoplasma. Ao mesmo tempo, uma proteína de transferência de esteróis transporta o colesterol liberado para a membrana externa da mitocôndria. Além disso, a proteína reguladora aguda esteroidogênica ativada por ACTH (StAR) medeia a transferência do colesterol para a membrana mitocondrial interna. Assim, existe uma maior produção de pregnenolona e, conseqüentemente, de hormônios corticóides.

Como mostra a figura, um efeito subseqüente é o aumento da transcrição gênica para os receptores de LDL, para a adrenoxina (enzima atuante no processo de hidroxilação) e para algumas enzimas P-450. Esse aumento de tradução de genes se dá pelo estímulo a fatores de transcrição (SF-1 e proteína de ligação ao elemento regulador do esterol) pelo ACTH.

A longo prazo, por fim, há aumento no tamanho e no número de células do córtex das adrenais. Além disso, há uma elevação no número e na complexidade das organelas envolvidas no processo biossintético hormonal. O efeito trófico é ampliado, porque o ACTH inicialmente regula para cima seu próprio receptor, e tanto o ACTH quanto o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) regulam para cima o receptor um do outro.

O ACTH e o cortisol possuem um mecanismo de inibição denominado feedback negativo, no qual um aumento excessivo da concentração plasmática das moléculas hormonais inibe a produção das mesmas. O ACTH inibe a atuação do hipotálamo, enquanto o cortisol atua inibindo o hipotálamo e a hipófise.

Por fim, é importante ressaltar que a produção de aldosterona é estimulada pelo aumento da concentração plasmática de angiotensina II em situações de hipotensão. Tal molécula atua no córtex de forma similar à atuação do ACTH. Nesse caso, porém, a via ativada é a da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), com atuação da proteína quinase C (PKC) nos processos de fosforilação.